#武漢一線報道# #聚焦新型肺炎疫情# #新冠肺炎疫情#（健康時報后方記者 韋川南 郝倩玉 武漢前方記者 張赫）3月2日，習(xí)近平總書記來到清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院，考察新冠肺炎防控科研攻關(guān)工作。清華大學(xué)的張林琦教授作為科學(xué)家代表之一向總書記匯報了所在團隊的疫苗研究進展。

其中匯報的一個重要內(nèi)容，就是新冠病毒入侵人體瞬間與人體細胞復(fù)合物的結(jié)構(gòu)。 “知道了病毒如何打開人體的‘大門’，就能夠進一步知道如何來保護這個‘大門’。”3月8日，張林琦教授做客人民名醫(yī)直播，解密新冠疫苗研發(fā)，并向健康時報記者詳細介紹了他和科研團隊尋找新冠病毒打開人體鑰匙的攻關(guān)之路。

新冠病毒有一把開啟人體細胞的鑰匙

2月18日，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院張林琦教授與生命學(xué)院王新泉教授所帶領(lǐng)的課題組合作成功解析了新型冠狀病毒（2019-nCoV）表面刺突糖蛋白受體結(jié)合區(qū)（receptor-binding domain, RBD）與人受體ACE2蛋白復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)。

作為新冠病毒疫苗開發(fā)過程的關(guān)鍵突破，這一成果影響重大！

“這是微觀世界研究病毒和細胞遭遇戰(zhàn)最最重要的環(huán)節(jié)。”張林琦教授介紹，病毒在自然界無法生存，除非能有效進入個體，并且成功感染一個細胞，才能達到復(fù)制和更新?lián)Q代的周期，如果病毒進入體內(nèi)后，找不到細胞怎么辦，那就會非常迅速被清楚掉。所以，病毒一定會利用表面的鑰匙打開相應(yīng)細胞的鎖，所以了解病毒的結(jié)構(gòu)，它的鑰匙功能，非常非常重要。

張林琦教授與生命學(xué)院王新泉教授所帶領(lǐng)的課題組，共同合作解析的，正是新冠病毒的鑰匙和打開細胞鎖的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

細胞的鎖，就是人體細胞上的特定蛋白。人體在感染后免疫系的B淋巴細胞可以產(chǎn)生抗體，阻斷病毒的鑰匙打開人體細胞蛋白的鎖。抗擊病毒的保護機制，主要是依靠抗體，那么抗體長什么樣？張林琦教授說，抗體小分子就像一個彈弓，是防止病毒感染和疾病進展非常重要的武器。它有兩個分叉，對外來物質(zhì)有著精準(zhǔn)和特異的識別并促進其清除。但對自己正常組織沒有任何識別。

人體感染病毒后，就會產(chǎn)生保護機體的抗體，可是只有一部分抗體有高效抑制病毒的能力。

為什么很多抗體不具備功能呢？這就是病毒的狡猾所在。

新冠病毒進入機體后，它通過自己的這把“鑰匙”會誘導(dǎo)免疫反應(yīng)產(chǎn)生跟它不相關(guān)的反映，在一些抗體被忽悠的時候，病毒即可成功打開這把鎖，進入細胞，繁殖子孫萬代。

“我們看到了高清晰度的所有鑰匙的相互作用。這個結(jié)構(gòu)及其高精度，精準(zhǔn)到上億，十億甚至百億分之一米的程度，使我們非常清晰地看到了病毒是如何用它的鑰匙打開我們的鎖。從而了解病毒的生物學(xué)基礎(chǔ)。”張林琦教授說，找到了新冠病毒的這把鑰匙，就可以研究一些非常有效的阻斷藥物，如抗體藥物或化學(xué)藥物等。

怎么找到新冠病毒的鑰匙

一月中旬，新型冠狀病毒引發(fā)的肺炎疫情在武漢集中爆發(fā)的信息，第一時間引起了在張林琦教授的關(guān)注。

“當(dāng)?shù)弥@次疫情是新的冠狀病毒時，我們立馬做了一個明智的決定：我和王新泉教授的課題組整合起來，盡最大努力，應(yīng)對這種新病毒，針對這個鑰匙和鎖的關(guān)系展開重點攻關(guān)。”張林琦教授介紹，具體來說包括蛋白合成、質(zhì)粒的構(gòu)建、蛋白的純化等。

在此之前，張林琦教授已經(jīng)有十余年的冠狀病毒研究經(jīng)歷，為新冠病毒研究領(lǐng)域積累了寶貴的經(jīng)驗和奠定了基礎(chǔ)。

不過，即使新型冠狀病毒和以往的冠狀病毒有很大的共性，但要找到它開啟細胞的這把鑰匙，困難和挑戰(zhàn)仍然是超乎想象。

當(dāng)時正值春節(jié)期間，實驗室的人手非常短缺。同時，受疫情影響，為防止大規(guī)模人員流動所造成的交叉感染，許多地區(qū)都采取了限制人員和貨物進出的措施，物流不便又增加了科研工作的困難。

整個科研過程中，團隊克服了很多障礙，為盡快完成這一項目，有的同學(xué)放棄了春節(jié)回家，學(xué)校也特批了三到四位能干的學(xué)生在很短的時間內(nèi)回到實驗室，沒能回學(xué)校的同學(xué)，也積極在家參與到科研任務(wù)中，甚至一些已經(jīng)畢業(yè)的同學(xué)，也在家查找新技術(shù)、新知識，線上保持聯(lián)系，和團隊一起分享，給大家建議。

團隊的共同努力加速了全流程的研發(fā)，“大家對于科學(xué)的奉獻、投入和責(zé)任令人感動，印象深刻。” 張林琦教授說。

“那段日子，除了新冠就是新冠，不斷地去分析實驗結(jié)果、策劃下一個實驗、和學(xué)生討論、和合作伙伴開電話會議、和一線老師、和科研單位溝通、及時反饋信息、和國外的合作伙伴對接等。就連躺下來想的事基本都和新冠病毒有關(guān)。很多細節(jié)需要反復(fù)推敲，或者根據(jù)別人的結(jié)果來反證我的結(jié)果是不是對，還有很多事情需要隨時討論。”張林琦教授說，項目一運行，節(jié)奏就特別快，連軸轉(zhuǎn)，也不知道白天黑夜，大家都特別希望盡快把這個突破性的結(jié)構(gòu)拿到手。

通過嘗試幾百種不同的條件，團隊終于把結(jié)構(gòu)拿到手了。其中在解析晶體結(jié)構(gòu)這一關(guān)鍵環(huán)節(jié)，課題組還與上海的研究機構(gòu)進行了密切合作，當(dāng)時由于過年期間快遞停運，為了解決物流的問題，王新泉教授找人連夜開車，將放在液氮罐中的蛋白送往上海，最終，結(jié)構(gòu)被成功解析。

從1月10日到2月18日，歷經(jīng)38天的攻關(guān)，張林琦教授和王新泉教授終于和團隊的成員一起，成功找到了新冠病毒的鑰匙！

通過新冠病毒的鑰匙尋找高效抗體

找到新冠病毒感染細胞的結(jié)構(gòu)后，團隊沒有停止工作，將這一研發(fā)成果快速投入到新冠病毒疫苗的研發(fā)中。現(xiàn)在，有的疫苗已經(jīng)打進動物體內(nèi)，目前正在等待結(jié)果。

同時，張教授的團隊還和很多醫(yī)院展開合作，他們找到感染者和康復(fù)者，希望嘗試把病人身體中編碼抗體的基因挑選出來，挑選能夠阻斷新冠病毒進入細胞的抗體，大量生產(chǎn)，作為治療的手段。

“人體的高效抗體，是對付新冠病毒的強大生物武器，對于治療和預(yù)防都有作用，這種武器其實我們每個人身上都有。”張林琦教授介紹，人體的免疫系統(tǒng)十分強大，強大到這輩子你能想象和想象不到的病原，它都進行了非常充沛的抗體儲備，每當(dāng)外來物質(zhì)進入，都可以識別、放大、優(yōu)化，然后把自己的生物武器效果提到非常高的層次。

新病毒發(fā)生之所以恐慌，是因為從沒有被感染過的人，身體中還沒有誘導(dǎo)產(chǎn)生應(yīng)對這種病毒的抗體。但是康復(fù)患者，因為和病毒經(jīng)歷過激烈的斗爭，體內(nèi)已經(jīng)產(chǎn)生了這種高效抗體。

所以，找到了新冠病毒開啟細胞的鑰匙，下一步就可以想辦法從康復(fù)患者身上找到人體高效抗體的所在。

“這也是科技界研究的重點和難點。如果我們能把康復(fù)者的高效抗體提取出來，利用大發(fā)酵罐的技術(shù)，生產(chǎn)大量的高效抗體，這樣對抗新冠病毒的效率就非常高了。”張林琦教授解釋，新冠病毒無法利用它的鑰匙打開人體高效抗體的鎖，也就沒辦法進入細胞，所以找到高效抗體，無疑就是挑選了精英抗體，達到精銳部隊那種來之能戰(zhàn)戰(zhàn)之能勝的效果，高效抗體不僅可以拿來對感染者和疾病狀態(tài)的患者給予治療，還可以給高危人群提供非常好的免疫反應(yīng)。。”

但是既然每個感染過新冠病毒的人在和病毒作斗爭時體內(nèi)會產(chǎn)生這種高效抗體，為什么有的人康復(fù)了，有的人卻很嚴重，甚至死亡了呢？張林琦教授介紹，實際上，這是在人體生物武器儲備在和病毒斗爭，看誰最后能勝出。這個斗爭非常殘酷，因為病毒真正能在體內(nèi)復(fù)制、存活下來，一定有可以過五關(guān)斬六將的能力，有時候病毒的復(fù)制會跑贏人體高效抗體的生產(chǎn)儲備，有時候病毒則會敗給高效抗體。

在大量高效抗體生產(chǎn)出來之前，用康復(fù)者血漿救治重癥病人，則是一種及時有效的方式。張林琦教授說，現(xiàn)在全世界有好幾個團隊都在從康復(fù)期病人身上分離血漿來治療危重病人，其實就是利用了康復(fù)期病人身體產(chǎn)生的抗病毒的抗體。但病人的數(shù)量有限，符合獻血漿的條件苛刻，再加上病毒質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不一、有效成分多變等原因，在使用上還是有很大限制。

“要依賴科學(xué)來研發(fā)出干預(yù)的手段，才能從根本上遏制病毒的爆發(fā)和再爆發(fā)。”張林琦教授說，尤其是疫苗和藥物沒有成功的時候，必須繼續(xù)往前跑，才能真正有效地運用到這次疫情上去，或者預(yù)防下次疫情不再來。張林琦教授供圖